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Recommandations de déprescription de l'aspirine

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Recommandations propres à chaque patient pour modifier ou arrêter l'aspirine, pouvant conduire à moins d'événements indésirables

CréateurDr. Cameron Draeger, PharmD
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Il existe de multiples indications médicales à l'utilisation chronique de l'aspirine en raison de son effet antiagrégant plaquettaire. Draeger et al. (2022) soulignent qu'« un nombre important de patients prennent de l'aspirine alors que ce n'est pas approprié, ou à une dose supérieure à celle recommandée ». Par ailleurs, un usage inapproprié de l'aspirine peut augmenter le risque d'événements indésirables graves. Les auteurs décrivent la mise en œuvre de programmes d'amélioration de la qualité visant à réduire le taux d'utilisation inappropriée de l'aspirine (déprescription), susceptibles d'améliorer les pratiques de prescription et de démontrer une amélioration de la mortalité des patients. Des recommandations propres à chaque patient concernant la modification ou l'arrêt de l'aspirine sont essentielles pour améliorer les résultats cliniques. 

 

Draeger et al. (2022) ont publié un organigramme de synthèse des lignes directrices  (p. 222) qui guide le clinicien à travers une série de décisions fondées sur des données probantes afin de déterminer l'utilisation appropriée de l'aspirine quotidienne. Lorsque se pose la question de déprescrire l'aspirine à un patient, cette application reproduit l'organigramme des lignes directrices afin de permettre un accès rapide aux bonnes pratiques relatives à l'aspirine et de fournir une source de documentation.

 

Pour comprendre comment l'organigramme de synthèse des lignes directrices a été converti en cette application, consultez l'organigramme de la logique de l'application pour la logique décisionnelle.

Toutes les questions et résultats possibles

Zone 1Titre non visible
Le patient est-il sous anticoagulant ?

Select one option:

  • Oui
  • Non
Quelle est l'indication ?

Select all that apply:

  • Thromboembolie veineuse (TEV)
  • Remplacement valvulaire cardiaque
  • Fibrillation auriculaire (FA) ou flutter auriculaire
  • Non répertorié
Quel est le type de valve ?

Select one option:

  • Valve bioprothétique
  • Valve aortique transcathéter
  • Valve mécanique
Le patient présente-t-il une maladie coronarienne (CAD) ?

Select one option:

  • Oui
  • Non
La maladie coronarienne (CAD) est-elle stable ?

Select one option:

  • Oui
  • Non
Zone 2Titre non visible
Antécédent d'événement ou de procédure cardiovasculaire ?

Les événements ou procédures comprennent :

  • Maladie artérielle périphérique (MAP)
  • Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ou accident ischémique transitoire (AIT)
  • Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
  • Coronaropathie
  • Intervention coronarienne percutanée (ICP) programmée
  • Syndrome coronarien aigu (SCA) au cours de la dernière année
  • Maladie artérielle carotidienne (dissection de l'artère carotide ou maladie artérielle ischémique)

Select one option:

  • Oui
  • Non
Le patient est-il diabétique ?

Select one option:

  • Oui
  • Non
Quel est l'âge du patient ?

Select one option:

  • <40 ans
  • 40-69 ans
  • ≥70 ans
Le patient présente-t-il un risque hémorragique élevé ?
  • Il n'existe aucun outil de prédiction du risque, validé en externe et basé sur des données américaines, pour les risques hémorragiques associés à l'utilisation d'aspirine à faible dose en prévention primaire des maladies cardiovasculaires (MCV).*
  • Les facteurs de risque associés de manière constante et indépendante au risque hémorragique dans les analyses multivariées comprennent*
    • Âge avancé (>59)
    • Sexe masculin (le risque d'hémorragie gastro-intestinale grave est 2 fois plus élevé chez les hommes que chez les femmes)
    • Diabète
    • Maladie hépatique
    • Maladie liée à l'alcool
    • Maladie ulcéreuse peptique et antécédents de troubles gastro-intestinaux, tels qu'une hospitalisation antérieure pour motif gastro-intestinal.
  • D'autres facteurs de risque sont associés à un risque hémorragique accru (liste non exhaustive) :
    • Thrombocytopénie^
    • Coagulopathie^
    • Maladie rénale chronique (MRC)^
    • Utilisation concomitante d'autres médicaments qui augmentent le risque hémorragique, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les corticoïdes^

 

Références

^ 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease

* 2022 Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer (USPSTF)

Select one option:

  • Oui
  • Non
Risque élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS) ?

Pour estimer le risque de MCVAS, consulter l'American College of Cardiology (ACC) : calculateur de risque de MCVAS en ligne

Select one option:

  • Oui
  • Non
Quel a été l'événement ou l'intervention ?
Maladie artérielle périphérique (MAP) ?

Select one option:

  • Non
  • Oui
La maladie artérielle périphérique (MAP) est-elle symptomatique ?

Les symptômes courants de la MAP comprennent :

  • Douleur sourde, sensation de lourdeur, douleur ou crampes dans les muscles de la jambe, du mollet, de la cuisse ou de la fesse, notamment pendant la marche et d'autres activités
  • Perte de sensibilité ou fourmillements dans les jambes ou les pieds
  • Douleur de la jambe qui perturbe le sommeil ou douleur de repos
  • Plaies, lésions ou ulcères des orteils, des pieds ou des jambes qui cicatrisent lentement ou pas du tout
  • Orteils ou pieds pâles, décolorés, foncés, noirs ou bleutés
  • Pieds froids au toucher ou un pied plus froid que l'autre

Select one option:

  • Oui
  • Non
Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique ou accident ischémique transitoire (AIT) sans anticoagulant ?

Select one option:

  • Non
  • Oui
Maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ?

Select one option:

  • Non
  • Oui
Maladie coronarienne (CAD) ?

Select one option:

  • Non
  • Oui
Intervention coronarienne percutanée (ICP) programmée ?

Select one option:

  • Non
  • Oui
Syndrome coronarien aigu (SCA) au cours de la dernière année ?

Select one option:

  • Non
  • Oui
Maladie de l'artère carotide (CAD) ?

Select one option:

  • Non
  • Oui
Sélectionner une option

Select one option:

  • Dissection de l'artère carotide
  • Maladie artérielle carotidienne ischémique
Résultats possibles
Dans les valves cardiaques bioprothétiques : peser les risques et les bénéfices de l'aspirine

Si l'aspirine est choisie, la posologie recommandée est de 75-100mg par jour

 

Recommandations : 

1. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 

2. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2018 Nov;154(5):1121-1201. 

Chez les patients de <40 ans sans facteur de risque connu : aucune recommandation d'aspirine
Dans la dissection de l'artère carotide : l'aspirine est recommandée pendant au moins 3-6 mois

Recommandations : 2011 AHA/ASA Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease.

Dans la FA/le flutter auriculaire sans coronaropathie : l'aspirine n'est PAS recommandée

Recommandations : 

Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2018 Nov;154(5):1121-1201. 

Dans les valves cardiaques mécaniques : l'aspirine est recommandée

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-100mg par jour

 

Recommandations : 

1. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 

2. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2018 Nov;154(5):1121-1201. 

Chez un patient non diabétique, sans anticoagulation ni antécédent d'événement/de procédure cardiovasculaire, sans risque hémorragique élevé mais à risque élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS) (âge 40-69 ans) : peser les risques et les bénéfices de l'aspirine

Si l'aspirine est choisie, la posologie recommandée est de 75-100 mg par jour

 

Recommandations :  2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

 

Dans la MTEV : l'aspirine est recommandée APRÈS l'arrêt de l'anticoagulation

Recommandations : Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-352. 

Dans le syndrome coronarien aigu (au cours de la dernière année) sans anticoagulation : l'aspirine est recommandée dans le cadre de la DAPT

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-100mg par jour.

 

DAPT : double antiagrégation plaquettaire (Dual Antiplatelet Therapy)

 

Recommandations

  1. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease 
  2. 2012 CHEST Guideline: Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease
Dans l'AVC ischémique/l'AIT sans anticoagulation : l'aspirine est recommandée

Posologies recommandées de l'aspirine

  • Initiale : 50-325mg
  • Au long cours : 75-100mg

 

Recommandations

  1. 2014 Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. 
  2. 2012 Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis
En cas de PAD asymptomatique : peser les risques et les bénéfices de l'aspirine

Si l'aspirine est choisie, la posologie recommandée est de 75-325mg par jour

 

Recommandations : 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 

Selon votre sélection, il n'existe aucune recommandation concernant l'aspirine
Chez les patients diabétiques sans anticoagulation : peser les risques et les bénéfices de l'aspirine

Si l'aspirine est choisie, la posologie recommandée est de 75-162 mg par jour

 

Recommandations : 

1. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

2. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2019.

Chez un patient non diabétique sans anticoagulation ni événement/intervention cardiovasculaire antérieur (âge ≥ 70 ans) : l'aspirine n'est PAS recommandée

Recommandations :  2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

En cas de PAD symptomatique : l'aspirine est recommandée

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-325mg par jour

 

Recommandations : 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 

En cas de FA/flutter auriculaire avec CAD stable : l'aspirine n'est PAS recommandée

Recommandations : 

Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2018 Nov;154(5):1121-1201. 

En cas de maladie carotidienne ischémique : l'aspirine est recommandée

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-325mg par jour

 

Lignes directrices : 2011 AHA/ASA Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease.

En cas de FA/flutter auriculaire avec CAD instable : l'aspirine est recommandée

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-100mg par jour

 

Recommandations : 

1. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 

2. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2018 Nov;154(5):1121-1201. 

En cas d'intervention coronarienne percutanée (ICP) programmée sans anticoagulation : l'aspirine est recommandée dans le cadre d'une DAPT ou en monothérapie après la DAPT

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-100mg par jour.

 

DAPT : double antiagrégation plaquettaire (Dual Antiplatelet Therapy)

 

Recommandations

  1. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease 
  2. 2012 CHEST Guideline: Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease
Chez un patient non diabétique sans anticoagulation ni événement/intervention cardiovasculaire antérieur, sans risque hémorragique élevé ni risque élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) (âge de 40-69 ans) : l'aspirine n'est PAS recommandée.

Recommandations :  2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

En cas de CAD sans anticoagulation : l'aspirine est recommandée

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-100mg par jour.

 

Recommandations

  1. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease 
  2. 2012 CHEST Guideline: Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease
Chez un patient non diabétique, sans anticoagulation ni événement/intervention cardiovasculaire antérieur, présentant un risque élevé de saignement (âge de 40-69 ans) : l'aspirine n'est PAS recommandée.

Recommandations :  2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

En cas de MTEV sans anticoagulation : l'aspirine est recommandée APRÈS l'arrêt de l'anticoagulation

Recommandations : Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-352. 

En cas de valves aortiques transcathéter : l'aspirine est recommandée

La posologie recommandée de l'aspirine est de 75-100mg par jour

 

Recommandations : 

1. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 

2. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2018 Nov;154(5):1121-1201. 

Citation

Draeger C, Lodhi F, Geissinger N, Larson T, Griesbach S. Interdisciplinary Deprescribing of Aspirin Through Prescriber Education and Provision of Patient-Specific Recommendations. WMJ. 2022 Oct;121(3):220-225. PMID: 36301649. Voir le diagramme à la page 222.

Bibliographie

  • Interdisciplinary Deprescribing of Aspirin Through Prescriber Education and Provision of Patient-Specific Recommendations. WMJ. 2022 Oct;121(3):220-225.

    Draeger C, Lodhi F, Geissinger N, Larson T, Griesbach S.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36301649/

  • Antiplatelet and Anticoagulant Use in Nursing Home Residents With Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2024 Oct 1;184(10):1256-1258. doi: 10.1001/jamainternmed.2024.3819.

    Ko D, Lee Y, Kim DH, Shah SJ, Hayes KN, Zullo AR, Berry SD.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39133502/

  • Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-352.

    Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, Huisman M, King CS, Morris TA, Sood N, Stevens SM, Vintch JRE, Wells P, Woller SC, Moores L.

    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012369215003359

  • 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017 Jun 20;135(25):e1159-e1195.

    Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Fleisher LA, Jneid H, Mack MJ, McLeod CJ, O'Gara PT, Rigolin VH, Sundt TM 3rd, Thompson A.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298458/

  • Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2018 Nov;154(5):1121-1201.

    Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, Chiang CE, Fargo R, Freedman B, Lane DA, Ruff CT, Turakhia M, Werring D, Patel S, Moores L.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30144419/

  • 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019 Jan;42(Suppl 1):S103-S123.

    American Diabetes Association.

    https://diabetesjournals.org/care/article/42/Supplement_1/S103/30856/10-Cardiovascular-Disease-and-Risk-Management

  • 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

    Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ, Himmelfarb CD, Khera A, Lloyd-Jones D, McEvoy JW, Michos ED, Miedema MD, Muñoz D, Smith SC Jr, Virani SS, Williams KA Sr, Yeboah J, Ziaeian B.

    https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0000000000000678?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org

  • 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017 Mar 21;135(12):e686-e725.

    Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, Fleisher LA, Fowkes FG, Hamburg NM, Kinlay S, Lookstein R, Misra S, Mureebe L, Olin JW, Patel RA, Regensteiner JG, Schanzer A, Shishehbor MH, Stewart KJ, Treat-Jacobson D, Walsh ME.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27840332/

  • Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024. Epub 2014 May 1. Erratum in: Stroke. 2015 Feb;46(2):e54.

    Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, Fang MC, Fisher M, Furie KL, Heck DV, Johnston SC, Kasner SE, Kittner SJ, Mitchell PH, Rich MW, Richardson D, Schwamm LH, Wilson JA; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24788967/

  • Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e601S-e636S.

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    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315273/

  • Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2022 Apr 26;327(16):1585-1597.

    Guirguis-Blake JM, Evans CV, Perdue LA, Bean SI, Senger CA.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35471507/

  • 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2016 Sep 6;68(10):1082-115.

    Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, Granger CB, Lange RA, Mack MJ, Mauri L, Mehran R, Mukherjee D, Newby LK, O'Gara PT, Sabatine MS, Smith PK, Smith SC Jr.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27036918/

  • Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines: CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e637S–e668S

    Per Olav Vandvik , MD , PhD ; A. Michael Lincoff , MD ; Joel M. Gore , MD ; David D. Gutterman , MD , FCCP ; Frank A. Sonnenberg , MD ; Pablo Alonso-Coello , MD, PhD ; Elie A. Akl , MD , MPH, PhD ; Maarten G. Lansberg , MD, PhD ; Gordon H. Guyatt , MD , FCCP ; and Frederick A. Spencer , MD

    https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(12)60134-2/pdf

  • 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease: executive summary. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Stroke Association, American Association of Neuroscience Nurses, American Association of Neurological Surgeons, American College of Radiology, American Society of Neuroradiology, Congress of Neurological Surgeons, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of NeuroInterventional Surgery, Society for Vascular Medicine, and Society for Vascular Surgery. Circulation. 2011 Jul 26;124(4):489-532. doi: 10.1161/CIR.0b013e31820d8d78. Epub 2011 Jan 31. Erratum in: Circulation. 2011 Jul 26;124(4):e145. Dosage error in article text.

    Brott TG, Halperin JL, Abbara S, Bacharach JM, Barr JD, Bush RL, Cates CU, Creager MA, Fowler SB, Friday G, Hertzberg VS, McIff EB, Moore WS, Panagos PD, Riles TS, Rosenwasser RH, Taylor AJ; American College of Cardiology Foundation; American Stroke Association; American Association of Neurological Surgeons; American College of Radiology; American Society of Neuroradiology; Congress of Neurological Surgeons; Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Interventional Radiology; Society of NeuroInterventional Surgery; Society for Vascular Medicine; Society for Vascular Surgery.

    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21282505/

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